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杨骏深知贾后性格凶狠、诡计多端，心里十分忌惮她。于是，他安排自己的外甥段广担任散骑常侍，负责掌管朝廷机密；又让张劭担任中护军，统领禁军。此后，只要有诏书命令，都得先由皇帝看过，再呈给太后，最后才能执行。
杨骏处理政务时，既严厉苛刻又独断专行，朝廷内外很多人都讨厌他。冯翊太守孙楚劝他说：“您作为外戚，身负伊尹、霍光那样辅佐朝政的重任，应该秉持公正，待人诚信，为人谦逊。可现在皇室宗亲势力强大，您却不和他们共同处理国事，对内猜忌，对外任用亲信，大祸很快就要临头了！”杨骏还是不听。孙楚是孙资的孙子。
弘训少府蒯钦是杨骏姑姑的儿子，他多次直言批评杨骏，旁人都替他捏把汗。蒯钦却淡定地说：“杨文长（杨骏字文长）虽然糊涂，但还知道不能随便杀无罪之人，顶多疏远我。我被疏远了，反而能免祸，不然以后杨家出事，我也得跟着遭殃！”
杨骏征召匈奴东部的王彰担任司马，王彰却直接拒绝，躲了起来。朋友新兴人张宣子觉得奇怪，就问他原因。王彰说：“自古以来，一个家族出两个皇后，没有不灭亡的。更何况杨太傅亲近小人，疏远君子，独断专行，很快就要完蛋了。我就算漂洋过海、远走塞外躲避，都怕被牵连，怎么还能接受他的征召呢？而且晋武帝没为国家长远打算，继位的太子根本挑不起大梁，接受遗命辅佐的人又不行，天下大乱马上就要来了！”
秋天八月壬午日，朝廷立广陵王司马遹为皇太子，还任命中书监何劭为太子太师，卫尉裴楷为少师，吏部尚书王戎为太傅，前太常张华为少傅，卫将军杨济为太保，尚书和峤为少保，又封太子的母亲谢氏为淑媛。但贾后却把谢氏安排在别的地方居住，不让她和太子见面。当初，和峤曾不慌不忙地对晋武帝说：“皇太子为人太过老实，可如今世道人心复杂，恐怕他难以处理好陛下的家事。”晋武帝听了没说话。后来，和峤与荀勖等人一起侍奉晋武帝，晋武帝说：“太子最近上朝表现有进步，你们可以一起去看看他，顺便和他聊聊国事。”回来后，荀勖等人都夸赞太子聪明有见识、气度不凡，和皇上说的一样。可和峤却说：“太子的本性还是和以前一样。”晋武帝听了很不高兴，起身离开了。晋惠帝即位后，和峤陪着太子司马遹入朝，贾后让晋惠帝问和峤：“你以前说我处理不好家事，现在觉得怎么样？”和峤回答：“我以前侍奉先帝时，确实说过这样的话。要是我说的话没应验，那可是国家的福气啊！”
冬天十月辛酉日，朝廷任命石鉴为太尉，陇西王司马泰为司空，还封刘渊为建威将军、匈奴五部大都督。
元康元年（公元291年）
春天正月初一（乙酉日），改年号为永平。
当初贾后做太子妃的时候，就因为嫉妒心强，亲手杀了好几个人。有一次，她甚至用戟掷向怀有身孕的妾室，导致胎儿随刃落地。晋武帝得知后勃然大怒，命人修缮金墉城，打算废掉贾妃。荀勖、冯紞、杨珧和充华赵粲一起为贾妃求情，说：“贾妃年轻，女人嫉妒很正常，等她长大了就好了。”杨皇后也说：“贾充对国家有大功，贾妃是他女儿，就算善妒，也不能忘了贾家的功劳啊！”贾妃这才没被废掉。杨皇后还多次告诫贾妃，可贾妃不知道杨皇后是在帮她，反而以为杨皇后在晋武帝面前说她坏话，心里更加记恨。晋惠帝即位后，贾后不愿以儿媳的身份侍奉太后，还想干预朝政，但都被太傅杨骏压制。殿中中郎渤海人孟观、李肇，平时就不受杨骏待见，于是他们暗中诬陷杨骏，说他图谋不轨，危害国家。黄门官董猛，以前一直在东宫做事，担任寺人监，贾后秘密派他和孟观、李肇谋划诛杀杨骏，废掉太后。他们又让李肇联系汝南王司马亮，让他起兵讨伐杨骏，司马亮没答应。李肇又去联系都督荆州诸军事的楚王司马玮，司马玮一听就答应了，还请求入朝。杨骏平时就忌惮司马玮勇猛，一直想把他召到身边又不敢，这次司马玮主动请求入朝，杨骏就同意了。二月癸酉日，司马玮和都督扬州诸军事的淮南王司马允一同入朝。
三月辛卯日，孟观、李肇上奏晋惠帝，连夜伪造诏书，诬陷杨骏谋反，朝廷内外随即宣布戒严。他们派使者拿着诏书，要把杨骏废为侯爵，让他回家待着。又命令东安公司马繇率领四百名殿中士兵去讨伐杨骏，楚王司马玮则在司马门屯兵驻守，还任命淮南相刘颂为三公尚书，让他带兵守卫宫殿。段广得知消息后，跪在晋惠帝面前求情：“杨骏孤家寡人又没有儿子，怎么会谋反呢？希望陛下仔细调查！”晋惠帝却没有回应。
当时杨骏住在曹爽以前的府邸，位于武库南边。他听说宫中有变，赶紧召集官员商议。太傅主簿朱振劝他：“如今宫内生乱，用意很明显，定是宦官为贾后设谋陷害您。您该火烧云龙门震慑对方，逼他们交出主谋；再打开万春门，调集东宫和外营兵力保护皇太子入宫，清除奸人。宫中一旦恐慌，定会斩下叛贼首级送来。不然您难逃此劫！”杨骏向来怯懦，犹豫不决：“云龙门是魏明帝所建，耗费巨大，怎么能烧呢？”侍中傅祗请求和尚书武茂入宫查看情况，下阶时对百官说：“宫中不能没人主持！”众人纷纷逃散，武茂却坐着不动。傅祗回头喝道：“您不是天子的臣子吗？如今内外隔绝，不知皇上安危，怎能安坐？”武茂才慌忙起身。
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杨骏党羽左军将军刘豫在门前陈兵，遇见右军将军裴顀，问太傅在哪。裴顀骗他：“刚才在西掖门见他乘素车，带两人向西走了。”刘豫问：“那我该去哪？”裴顀说：“去廷尉自首吧。”刘豫信以为真，弃军而去。不久朝廷下诏让裴顀代领左军将军，驻守万春门。裴顀是裴秀之子。
皇太后把帛书绑在箭上射出城外，写着“救太傅者有赏”。贾后趁机宣称太后同谋。很快殿中士兵冲出，焚烧杨骏府第，又让弩手在阁楼上向府中射箭，杨骏的兵无法出城。他逃到马厩，被士兵搜出杀死。孟观等人随即逮捕杨骏弟弟杨珧、杨济，以及张劭、李斌、段广、刘豫、武茂、散骑常侍杨邈、中书令蒋俊、东夷校尉文鸯，全部夷灭三族，数千人被杀。
杨珧临刑前对东安公司马繇喊：“我当年的表章存在石函里，可问张华！”众人认为应像当年为钟毓申理那样为他辩护，司马繇不听。贾后党羽催促行刑，杨珧号叫不止，被刽子手用刀劈开脑袋。司马繇是诸葛诞外孙，因忌恨文鸯，诬陷他是杨骏党羽将其诛杀。当晚生杀赏罚全由司马繇决断，权势震动内外。王戎劝他：“大事过后，应远离权势。”他不听。
三月壬辰日，朝廷大赦天下，改元元康。贾后伪造诏书，派后军将军荀悝将太后送往永宁宫囚禁，特赦太后之母高都君庞氏，允许她与太后同住。不久又暗示公卿百官上奏：“皇太后暗中参与奸谋，企图危害社稷，用飞箭系书招募将士，与叛党同恶相济，自绝于天。鲁侯断绝与文姜的关系，《春秋》都赞许。陛下应奉祖宗之灵，以天下至公为念，虽有不舍之情，臣下不敢奉诏。”皇帝下诏：“此事重大，再详议。”百官又奏：“应废皇太后为峻阳庶人。”
中书监张华建议：“皇太后未得罪先帝，如今偏袒亲族，虽有失为母之道，可参照汉代废赵太后为孝成后的先例，贬去皇太后尊号，仍称武皇后，居别宫，以全始终之恩。”左仆射荀恺与太子少师下邳王司马晃等认为：“皇太后谋危社稷，不可再配先帝，应贬去尊号，废至金墉城。”于是百官奏请依司马晃等人建议，废太后为庶人，皇帝准奏。百官又奏：“杨骏作乱，家属本应连坐，陛下原宥其妻庞氏性命，以安太后之心。如今太后废为庶人，请将庞氏交付廷尉行刑。”皇帝起初不许，百官固请，最终同意。庞氏临刑时，太后抱住母亲号哭，剪断头发以额触地，上表给贾后自称妾，请求保全母命，贾后看都不看。
董养在太学游学时，登堂感叹：“朝廷建这太学是为何？每次看赦书，谋反大逆都能赦免，唯有杀祖父母、父母不赦，因王法不容。可如今公卿议事，竟粉饰礼典到如此地步！天理已灭，大乱将至啊！”有关部门要收捕杨骏属官全部诛杀，侍中傅祗进言：“从前鲁芝做曹爽司马，斩关救主，宣帝仍用他为青州刺史。杨骏的僚佐，不可尽皆加罪。”皇帝下诏赦免。
三月壬寅日，朝廷征召汝南王司马亮为太宰，与太保卫瓘共同录尚书事辅政；任命秦王司马柬为大将军，东平王司马楙为抚军大将军，楚王司马玮为卫将军兼北军中候，下邳王司马晃为尚书令，东安公司马繇为尚书左仆射并进爵为王。司马楙是司马望之子。又封董猛为武安侯，他三个哥哥都为亭侯。
司马亮想取悦众人，论诛杨骏之功，受封侯爵的督将竟达1081人。御史中丞傅咸写信劝他：“如今封赏之盛震动天地，亘古未有。无功之人获厚赏，只会让人盼着国家出事，这是祸根无穷啊！这一切都源于东安公。大家以为殿下您来后会纠正，若以正道纠正，众人又怎会怨恨？众人怨的是不公，如今封赏更甚，没人不失望。”司马亮独揽权势，傅咸又谏：“杨骏有震主之威，委任亲戚，才遭天下非议。如今您处权重之位，应反其道而行，静默养神，遇大是大非才出面维持，小事都压制下去。我最近路过您府门，冠盖车马塞满街道，这种喧闹风气该止息了。还有夏侯长容无功却突然擢升少府，大家说他是您姻亲才得此位，流言传四方，对您不利啊。”司马亮全不听从。
贾后族兄车骑司马贾模、从舅右卫将军郭彰、外甥贾谧，与楚王司马玮、东安王司马繇共同参与国政。贾后暴戾日甚，司马繇密谋废后，贾氏忌惮他。司马繇兄长东武公司马澹向来厌恶他，多次对太宰司马亮说：“司马繇专行诛赏，想擅朝政。”六月庚戌日，皇帝下诏免司马繇官，又因他有悖逆言论，废黜流放带方郡。
从此贾谧、郭彰权势更盛，宾客盈门。贾谧虽骄奢却好学，喜欢延揽士大夫。郭彰、石崇、陆机、陆云、和郁，以及荥阳潘岳、清河崔基、渤海欧阳建、兰陵缪征、京兆杜斌、挚虞、琅邪诸葛诠、弘农王粹、襄城杜育、南阳邹捷、齐国左思、沛国刘瑰、周恢、安平牵秀、颍川陈眕、高阳许猛、彭城刘讷、中山刘舆、刘琨等人都依附贾谧，号称“二十四友”。和郁是和峤之弟。石崇与潘岳对贾谧最为谄媚，每次等贾谧和他母亲广城君郭槐出门，就下车站在路边，望着车马扬起的尘土下拜。
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太宰司马亮、太保卫瓘因楚王司马玮刚愎好杀，想夺他兵权，让临海侯裴楷代替他任北军中候。司马玮大怒，裴楷听说后不敢接受任命。司马亮又与卫瓘商议，遣司马玮等诸王回封国，司马玮越发怨愤。他的长史公孙宏、舍人岐盛受宠，劝他亲附贾后，贾后便留他任太子太傅。岐盛曾与杨骏交好，卫瓘厌恶他反复无常，要逮捕他。岐盛便与公孙宏合谋，让积弩将军李肇伪造司马玮命令，向贾后诬陷司马亮、卫瓘，说他们图谋废立。贾后本就怨恨卫瓘，又担心二人执政妨碍自己专权。
六月，贾后让皇帝亲手写诏赐给司马玮：“太宰、太保想行伊尹、霍光废立之事，你应宣诏命淮南王、长沙王、成都王屯守各宫门，免去司马亮、卫瓘官职。”夜里派黄门官将诏书交给司马玮。司马玮想复奏，黄门官说：“事恐泄露，非密诏本意。”司马玮也想借此报私怨，便集结本部军队，又伪造诏书召集三十六军，宣称：“二公潜图不轨，我今受诏都督中外诸军，宿卫者严加警备，外营士兵速赴我营，助顺讨逆。”又伪造诏书：“司马亮、卫瓘属官一概不问，全部罢遣，若不奉诏，军法从事。”他派公孙宏、李肇率兵包围司马亮府，让侍中、清河王司马遐逮捕卫瓘。